фармакодинамика. Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, который является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазола. Продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментным системам цитохрома Р450 в различных млекопитающих.

Фармакокинетика и фармакодинамика. В ходе 10 клинических исследований медианы средней и максимальной плазменной концентрации у отдельных лиц составляли 2425 нг/мл (с интерквартильным диапазоном 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (с интерквартильным диапазоном 2027–6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средней, максимальной или минимальной плазменной концентрацией вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и такая ассоциация не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический и фармакодинамический анализ данных клинических исследований позволил идентифицировать связь между плазменной концентрацией вориконазола и отклонением от нормы со стороны показателей функции печени и расстройствами зрения. Коррекции дозы не установлено в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность против широкого спектра видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность в отношении всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибов, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяется как частичный или полный ответ) вориконазола продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, в отношении которых эффективен вориконазол (часто как с частичным, так и полным ответом; см. Клинический опыт применения), включают отдельные случаи инфекций, вызванных различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus , различными видами Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность в отношении клинических штаммов выявлена для различных видов Acremonium, различных видов Alternaria, различных видов Bipolaris, различных видов Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрации вориконазола в диапазоне 0,05–2 мкг/мл.

Продемонстрирована in vitro активность препарата в отношении различных видов Curvularia и Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки. Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Лечение можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований, однако, как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды, которые чаще всего служат причиной инфекционных заболеваний у человека, включают C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов МПК вориконазола составляет <1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазола в отношении разных видов Candida не является одинаковой. В частности, для C. glabrata МПК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, необходимо приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МПК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST).

Таблица 1 Границы чувствительности EUCAST

Клинический опыт применения. В рамках данного раздела положительный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus, — эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность в отношении разных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицином В в качестве терапии первой линии при остром инвазивном аспергиллезе были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании при участии 277 пациентов с нарушением иммунитета, которые получали лечение на протяжении 12 нед. Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных признаков, симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, которые были до начала лечения) отмечали у 53% больных, применявших вориконазол, по сравнению с 31% участников, принимавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне приема препарата сравнения, продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как в отношении продолжительности периода до наступления смерти, так и продолжительности периода до отмены лекарственного средства в связи с его токсичностью.

Эти результаты подтвердили данные предыдущего проспективного исследования, в рамках которого получен положительный результат применения препарата у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100% летальностью).

В этих исследованиях лекарственное средство изучали в ходе терапии церебрального аспергиллеза, аспергиллеза придаточных пазух носа, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у лиц со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с дальнейшим применением флуконазола в качестве терапии первой линии при кандидемии продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании. В нем приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте >12 лет) с документально подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали лечение вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 — амфотерицина В с дальнейшим назначением флуконазола также имели микологически подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациентов с почечной недостаточностью не включали в исследования. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составляла 15 сут.

По результатам первичного анализа благоприятный ответ на терапию согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 нед после завершения лечения. Результат терапии для пациентов, которые не были оценены через 12 нед после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения отмечен у 41% больных в обеих группах.

В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней временной точки, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2; 6 или 12 нед после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с дальнейшим применением флуконазола составляла 65 и 71% соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в табл. 2.

Таблица 2

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом отмечен у 24 пациентов (у 15 — полный ответ, у 9 — частичный). У больных, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, которые не принадлежали к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (у всех — полный ответ), и у 6 из 8 больных, инфицированных C. glabrata (у 5 — полный ответ, у 1 — частичный). Данные относительно клинической эффективности подтверждались ограниченными сведениями из определения чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные разными видами Scedosporium и Fusarium. Продемонстрирована эффективность вориконазола в отношении следующих редких патогенных грибов:

• виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом регистрировали у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 — полный ответ, у 10 — частичный), и у 2 из 7 больных, инфицированных S. prolificans (в обоих — частичный ответ). Кроме того, положительный результат отмечен у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая разные виды Scedosporium;
• виды Fusarium: у 7 (3 — полных, 4 — частичных ответа) из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной. У 3 из 7 больных отмечали инфекционное заболевание глаз, у 1 — придаточных пазух носа и у 3 пациентов установлено диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 больных с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из них отмечен благоприятный результат лечения. У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения вышеуказанных редчайших инфекционных заболеваний, выявлены непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, которые применялись ранее.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций — эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно доказанной или предполагаемой инвазивной грибковой инфекции.

Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, которые являлись реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно доказанной или вероятной инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение >14 дней) и выживаемость без доказанной или предполагаемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45% пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено у 58% пациентов. Профилактику с применением исследуемого препарата начинали сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациента получали вориконазол и 241 — итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в табл. 3.

Таблица 3

*Первичный критерий эффективности исследования.

**Разница в соотношениях значения 95% ДИ и P-значения, полученная после поправки на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до 180-го дня и первичный критерий эффективности исследования, то есть «эффективность на 180-й день», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием соответственно, представлены в табл. 4, 5:

Таблица 4 Острый миелоидный лейкоз

*Первичный критерий эффективности исследования.

**Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

***Разница в соотношениях и 95% ДИ, полученная после поправки на рандомизацию.

Таблица 5 Кондиционирование

*Первичный критерий эффективности исследования.

**Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

***Разница в соотношениях и 95% ДИ, полученная после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции — эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно доказанной или вероятной инвазивной грибковой инфекцией.

Вориконазол исследовали в качестве средства вторичной профилактики в открытом несравнительном многоцентровом исследовании с участием взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно доказанной или вероятной инвазивной грибковой инфекцией. Первичным критерием эффективности была частота возникновения доказанных и вероятных инвазивных грибковых инфекций в течение 1-го года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ITT-группу входили 40 пациентов с предварительными инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 — с аспергиллезом, 5 — кандидозом и 4 — другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 95,5 дня.

Доказанные или вероятные инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5% (3/40) пациентов в течение 1-го года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая 1 случай кандидемии, 1 — сцедоспориоза (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции) и 1 — зигомикоза. Коэффициент выживаемости на 180-й день составил 80,0% (32/40), а в течение 1 года — 70,0% (28/40).

Продолжительность терапии. В клинических исследованиях у 705 пациентов применяли вориконазол >12 нед, а у 164 пациентов — >6 мес.

Дети. Вориконазол применял 61 пациент в возрасте 9 мес — 15 лет с подтвержденными или подозреваемыми инвазивными грибковыми инфекциями. Эта группа больных включала 34 пациента в возрасте 2–12 лет и 20 — 12–15 лет. У большинства пациентов (57 из 61) предыдущее применение противогрибковых препаратов было неэффективным. Терапевтические исследования включали 5 больных в возрасте 12–15 лет, а остальные применяли вориконазол в рамках благотворительно-исследовательских программ. Основные патологии у этих пациентов — злокачественные заболевания крови и апластическая анемия (27 больных) и хронический гранулематоз (14 пациентов). Наиболее распространенным грибковым заболеванием был аспергиллез (43/61; 70%).

Клинические исследования относительно определения интервала Q–T. Для оценки влияния исследуемых препаратов на интервал Q–T проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования здоровые добровольцы применяли 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорригированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала Q–Tc по сравнению с исходным уровнем составляло 5,1; 4,8 и 8,2 мс после применения 800; 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс — после приема кетоконазола в дозе 800 мг. Ни у одного участника исследования удлинение интервала Q–Tc не достигло ≥60 мс относительно исходного уровня. Превышения потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного пациента не зафиксировано.

Фармакокинетика

Общие фармакокинетические характеристики

Оценена фармакокинетика вориконазола у пациентов с грибковой инфекцией, здоровых лиц и у особых групп больных. Во время перорального применения вориконазола в дозе 200 или 300 мг 2 раза в сутки на протяжении 14 дней у пациентов с повышенным риском возникновения аспергиллеза (в основном в связи со злокачественными новообразованиями лимфатической или кроветворной ткани) фармакокинетические характеристики препарата, такие как скорость и равномерность всасывания, способность к накоплению и отсутствие пропорциональной зависимости фармакокинетических параметров от дозы, были подобны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола нелинейная благодаря его насыщенному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции является более высоким, чем пропорциональное. Подсчитали, что повышение дозы препарата при его пероральном применении по 200–300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению его экспозиции (AUC_τ) в среднем в 2,5 раза. При пероральном применении в режимах нагрузочных доз его плазменные концентрации, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 ч терапии. Если режим нагрузочных доз не используют, при многоразовом приеме вориконазола 2 раза в сутки у большинства больных происходит его аккумуляция с достижением равновесных плазменных концентраций вориконазола на 6-е сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения, C_max — через 1–2 ч после применения препарата. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни C_max и AUC_τ снижались на 34 и 24% соответственно. Изменения pH желудочного сока не влияют на абсорбцию вориконазола.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг массы тела, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%.

Вориконазол выявлен в количествах, которые можно определить, во всех образцах СМЖ, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома P450 — CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 3A4. Препарат характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики.

В исследованиях in vivo продемонстрировано, что CYP 2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15–20% пациентов азиатского происхождения будет присущ медленный метаболизм данного препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной расы количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35%. Исследования, проведенные при участии здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUC_τ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. У гетерозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола отмечают в среднем в 2 раза выше экспозицию лекарственного средства, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72% всего количества меченных радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма и менее 2% примененной дозы — с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченного радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80% радиоактивности после многоразового в/в применения препарата и 83% — после многоразового перорального применения. Большая часть (>94%) радиоактивных веществ выводилась из организма на протяжении первых 96 ч как после в/в, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность T_½ вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч после перорального применения 200 мг препарата. Благодаря нелинейной фармакокинетике T_½ не используется для оценки аккумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол. В исследовании многоразового применения вориконазола перорально уровни C_max и AUC_τ у здоровых молодых женщин были на 83 и на 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не отмечено никаких статистически значимых отличий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥65 лет). В клинической программе не проводили коррекцию дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и плазменные концентрации препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимость в коррекции дозы препарата в зависимости от пола отсутствует.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многоразового применения препарата перорально уровни C_max и AUC_τ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥65 лет) были соответственно на 61 и 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых отличий уровней C_max и AUC_τ у здоровых женщин пожилого возраста (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет).

В клинической программе не проводили коррекции дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазола у пациентов молодого и пожилого возраста были подобными, поэтому необходимость в коррекции дозы для лиц пожилого возраста отсутствует.

Дети. Доза препарата для применения у детей базируется на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей с нарушением функции иммунной системы в возрасте 2–12 лет и 26 детей 12–17 лет. Применение многократных доз 3; 4; 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки в/в и многократных доз 4; 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивали в 3 фармакокинетических исследованиях с участием детей. Нагрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки в/в в первый день, сопровождавшиеся следующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки), оценивали в фармакокинетическом исследовании с участием детей. По сравнению со взрослыми у данной группы пациентов наблюдалась более выраженная межиндивидуальная вариабельность.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUC_τ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг в/в была сопоставима с AUC_τ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг в/в. AUC_τ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки в/в была сопоставима с AUC_τ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки в/в. AUC_τ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сопоставима с AUC_τ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг в/в будет в 2 раза выше, чем при применении 9 мг/кг перорально. Поддерживающая доза для применения у детей выше, чем для взрослых, отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень малой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол в/в.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставимой с таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с малой массой тела отмечена более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. Похоже, что у таких пациентов метаболизм вориконазола происходит путем, подобным таковому у детей, а не у взрослых. С учетом фармакокинетического анализа популяции дети в возрасте 12–14 лет с массой тела <50 кг должны получать дозы для детей (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Нарушение функции почек. В исследовании, в котором вориконазол назначали внутрь однократно (в дозе 200 мг) пациентам с нормальной функцией почек и лицам с почечной недостаточностью от легкой (клиренс креатинина 41–60 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степени, значимых отличий в фармакокинетических параметрах не отмечено. Степень связывания вориконазола с белками плазмы крови у лиц с почечной недостаточностью разной степени тяжести была одинаковой. В/в применение вориконазола у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени приводит к накоплению сульфобутилового эфира β-циклодекстрина натрия.

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по шкале Чайлд — Пью) уровень AUC был на 233% выше по сравнению с таковым у лиц с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови. В клиническом исследовании многоразового применения препарата перорально уровень AUC_τ был подобен у пациентов с умеренным циррозом печени, применявших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у лиц с нормальной функцией печени, принимавших по 200 мг препарата 2 раза в сутки. Данные относительно фармакокинетики лекарственного средства у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по шкале Чайлд — Пью) отсутствуют (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применяют у взрослых и детей для лечения:

• инвазивного аспергиллеза;
• кандидемии, которая не сопровождается нейтропенией;
• тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;
• тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

У пациентов с прогрессирующими и угрожающими жизни инфекциями Вифенд следует применять в качестве стартовой терапии.

таблетки

Препарат следует применять не менее чем за 1 ч до или после приема пищи.

До начала и на протяжении терапии препаратом Вифенд необходимо осуществлять мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, а также при необходимости провести их коррекцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Взрослые. Для достижения в 1-й день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз. Учитывая его высокую биодоступность при пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний можно изменять путь введения препарата с в/в на пероральный и наоборот.

Детальные рекомендации относительно дозирования приведены в табл. 6.

Таблица 6

*В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно меньше, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата >180 дней (6 мес) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно повысить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. У пациентов с массой тела <40 кг дозу можно повысить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

У пациентов с непереносимостью повышенных доз препарата следует постепенно снизить дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с массой тела <40 кг).

Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей. Профилактику необходимо начать в день трансплантации, ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продление профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировки. Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. табл. 6).

Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение >180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Применение вориконазола как профилактики в течение >180 дней (6 мес) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и профилактике

Коррекция дозы. Коррекция дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении препарата с целью профилактики.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начать прием альтернативных противогрибковых средств (см. Фармакодинамика и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола с 200 до 400 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки у пациентов с массой тела <40 кг) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Комбинации вориконазола и рифабутина следует по возможности избегать. Но в случае необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно повысить с 200 до 350 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 до 200 мг 2 раза в сутки у пациентов с массой тела <40 кг) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 ч и снижение дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (см. Фармакокинетика).

Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени (см. Фармакокинетика).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, которое выводится в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 ч, недостаточно для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд — Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо снизить в 2 раза (см. Фармакокинетика).

Исследований применения препарата Вифенд у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд — Пью) не проводили.

Информация о безопасности вориконазола при применении у пациентов с отклонениями в результатах печеночных проб (АсАТ, АлАТ, ЩФ и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение препарата Вифенд ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует проводить тщательное наблюдение пациентов с нарушением функции печени относительно развития токсических эффектов препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Дети. Препарат применяют у детей в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата Вифенд у детей в возрасте до 2 лет не установлены.

Информация о применении препарата в качестве профилактики у детей приведена выше.

Дети в возрасте 2–12 лет и дети в возрасте 12–14 лет с массой тела <50 кг. Рекомендуется следующая схема лечения (табл. 7).

Таблица 7

Рекомендуется начинать терапию с в/в применения, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что доза 8 мг/кг в/в обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза выше экспозиции при применении дозы 9 мг/кг перорально.

У детей в возрасте 12–14 лет с массой тела ≥50 кг и в возрасте 15–17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и у взрослых.

Подбор дозы детям в возрасте 2–12 лет и детям в возрасте 12–14 лет с массой тела <50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу можно повышать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, дозу необходимо снижать по 1 мг/кг.

Применение препарата у пациентов в возрасте 2–12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали (см. Фармакокинетика и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Р-р для инфузий

Перед началом применения препарата Вифенд и в течение его приема необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию.

Рекомендуется вводить препарат с максимальной скоростью 3 мг/кг/ч в течение 1–3 ч.

Взрослые. Для достижения в 1-й день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз. Учитывая его высокую биодоступность при пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний можно изменять путь введения препарата с в/в на пероральный и наоборот.

Детальные рекомендации относительно дозирования приведены в табл. 8.

Таблица 8

*В том числе у пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно меньше, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата >180 дней (6 мес) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно повысить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. У пациентов с массой тела <40 кг дозу можно повысить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

У пациентов с непереносимостью повышенных доз препарата следует постепенно снижать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с массой тела <40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начать прием альтернативных противогрибковых средств (см. Фармакодинамика и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 ч и снижения дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (см. Фармакокинетика).

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира. У таких пациентов следует применять вориконазол перорально, за исключением случаев, когда польза от применения вориконазола в/в превышает риски. Таким пациентам необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазола на пероральный (см. Фармакокинетика).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, которое выводится в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 ч, недостаточно для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд — Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо снизить 2 раза (см. Фармакокинетика).

Исследований применения препарата Вифенд у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд — Пью) не проводили.

Информация о безопасности вориконазола при применении у пациентов с отклонениями в результатах печеночных проб (АсАТ, АлАТ, ЩФ и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение препарата Вифенд ассоциировалось с повышением показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует проводить тщательное наблюдение пациентов с нарушением функции печени относительно развития токсических эффектов препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Метод применения. Перед применением в виде в/в инфузии препарат необходимо растворить и развести. Вифенд не предназначен для болюсного введения. Любые остатки неиспользованного р-ра следует утилизировать.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, порошок растворяют в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл р-ра натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузий. Не следует использовать флакон Вифенд, если растворитель не всасывается во флакон под силой вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц вместимостью 20 мл для обеспечения введения точного объема (19 мл) воды для инъекций или р-ра натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%).

Препарат предназначен только для разового использования; применять можно только прозрачный р-р без механических примесей.

Для получения р-ра, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованному р-ру для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения р-ра вориконазола, содержащего 0,5–5 мг действующего вещества в 1 мл (табл. 9).

Таблица 9 Необходимые объемы концентрата препарата Вифенд (10 мг/мл)

Растворители, которые могут быть использованы для подготовки инфузионного р-ра:

• р-р натрия хлорида 0,9% для инфузий;
• лактатный р-р Рингера для инфузий;
• р-р глюкозы 5% и лактатный р-р Рингера для инфузий;
• р-р глюкозы 5% и р-р натрия хлорида 0,45% для инфузий;
• р-р глюкозы 5% для инфузий;
• р-р глюкозы 5% в 20 мэкв калия хлорида для инфузий;
• р-р натрия хлорида 0,45% для инфузий;
• р-р глюкозы 5% и р-р натрия хлорида 0,9% для инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного р-ра следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей. Профилактику необходимо начать в день трансплантации, ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продление профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировки. Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. табл. 6 и 7).

Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение >180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Применение вориконазола в качестве профилактики в течение >180 дней (6 мес) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и профилактике

Коррекция дозы. Коррекция дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении препарата с целью профилактики.

Дети. Препарат применяют у детей в возрате от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата Вифенд у детей в возрасте до 2 лет не установлены.

Информация о применении препарата в качестве профилактики у детей приведена выше.

Дети в возрасте 2–12 лет и дети в возрасте 12–14 лет с массой тела <50 кг

Рекомендуется следующая схема лечения (табл. 10).

Таблица 10

Рекомендуется начинать терапию с в/в применения, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что доза 8 мг/кг в/в обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза выше экспозиции при применении дозы 9 мг/кг перорально.

У детей в возрасте 12–14 лет с массой тела ≥50 кг и в возрасте 15–17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и у взрослых.

Подбор дозы детям в возрасте 2–12 лет и детям в возрасте 12–14 лет с массой тела <50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу можно повышать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально). Если пациент не переносит лечение, дозу необходимо снижать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально).

Применение препарата у пациентов в возрасте 2–12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали (см. Фармакокинетика и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

• гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.
• Одновременное применение с субстратами CYP 3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала Q–Tс и изредка — к развитию желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsades de pointes) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
• Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать плазменные концентрации вориконазола (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
• Одновременное применение вориконазола в стандартных дозах с эфавирензом в дозе 400 мг/сут или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, при применении низких доз см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Одновременное применение с ритонавиром в высоких дозах (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении низких доз ритонавира см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP 3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
• Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать плазменные концентрации сиролимуса (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
• Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

профиль безопасности вориконазола базируется на интегрированных данных, полученных при исследовании более 2000 пациентов (1655 пациентов в терапевтических исследованиях). Эта совокупность представляет собой гетерогенную группу, включающую больных с гематологическими новообразованиями, ВИЧ-инфицированных с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, с кандидемией и аспергиллезом без проявлений нейтропении, здоровых волонтеров. 705 пациентов принимали вориконазол на протяжении >12 нед, 164 — в течение >6 мес.

Наиболее распространенные побочные реакции, о которых сообщалось: расстройства зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

Большая часть побочных реакций была легкой и средней степени тяжести. При анализе данных по безопасности не отмечено никаких клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.

Поскольку в основном исследования были открытыми, ниже перечислены все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата.

Побочные реакции приведены по системам органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить, основываясь на имеющейся информации).

В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их степени тяжести.

Инфекции и инвазии: часто — гастроэнтерит, синусит, гингивит; нечасто — псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно — плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, недостаточность костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; нечасто — анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность надпочечников, гипотиреоз; редко — гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания: очень часто — периферический отек; часто — гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики: часто — депрессия, галлюцинации, тревожные состояния, бессонница, возбуждение, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — судороги, тремор, парестезии, гипертонус, сонливость, обмороки, головокружение; нечасто — отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидные симптомы, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия, нистагм; редко — печеночная энцефалопатия, синдром Гийена — Барре.

Со стороны органа зрения: очень часто — ухудшение зрения (включая нечеткость зрения, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, хроматопсия и фотофобия); часто — кровоизлияния в сетчатку; нечасто — окулогирный криз, расстройства со стороны зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), отек диска зрительного нерва (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), склерит, блефарит, диплопия; редко — атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто — фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия; редко — желудочковая тахикардия по типу пируэт, полная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия, флебит; нечасто — тромбофлебит.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — нарушение дыхания; часто — острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — боль в животе, тошнота, рвота, диарея; часто — диспепсия, запор, хейлит; нечасто — панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — аномальные результаты печеночных проб (включая АсАТ, АлАТ, ЩФ, гамма-глутамилтранспептидазу, ЛДГ, билирубин); часто — желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто — печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто — сыпь; часто — эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд, алопеция, эритема; нечасто — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек, псориаз, крапивница, аллергический дерматит, фототоксичность, макулезная сыпь, папулезная сыпь, пурпура, экзема; редко — псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема; неизвестно — дискоидная красная волчанка.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в спине; нечасто — артрит; неизвестно — периостит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — ОПН, гематурия; нечасто — острый некроз канальцев, протеинурия, альбуминурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — пирексия; часто — боль в груди, отек лица, астения, гриппоподобные заболевания, озноб; нечасто — реакции в месте введения.

Результаты исследований: часто — повышение уровня креатинина в крови; нечасто — удлинение интервала Q–Tс на ЭКГ, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня ХС в крови.

*Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

Со стороны органа зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто отмечали ухудшение зрения, связанное с применением вориконазола. Как при краткосрочной, так и при долгосрочной терапии примерно у 21% пациентов возникало измененное/усиленное зрительное восприятие, нечеткость зрения, нарушение восприятия цветов или фотофобия. Такие нарушения зрения имели обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезали в течение 60 мин; клинически значимых долгосрочных реакций со стороны органа зрения не отмечено. После многократного применения вориконазола сообщалось об уменьшении выраженности симптоматики. Нарушения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными окончательными реакциями. Нарушения зрения могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата.

Механизм возникновения нарушения зрения неизвестен, хотя, скорее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола вызывало уменьшение амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органа зрения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Реакции со стороны кожи. У пациентов, получавших вориконазол в ходе клинических исследований, часто возникали реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкой или умеренной степени тяжести. Кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и полиморфную эритему, в течение применения препарата Вифенд развивались редко.

При развитии сыпи следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и в случае прогрессирования поражений применение препарата Вифенд следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, особенно в течение длительного применения препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, получавших Вифенд в течение длительного времени; механизм этого не установлен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинического исследования общая частота случаев клинически значимого отклонения от нормы уровня трансаминаз составила 13,5% (258/1918). Отклонение от нормы показателей функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола иногда было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко — гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно доказанной или вероятной инвазивной грибковой инфекции окончательная отмена вориконазола в связи с побочными реакциями зафиксирована у 39,3% пациентов по сравнению с 39,6% пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата у 50 (21,4%) пациентов, получавших вориконазол, и у 18 (7,1%), применявших итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазола изучали с участием 285 детей в возрасте 2–12 лет при применении вориконазола в фармакокинетических исследованиях (127 детей) и в рамках благотворительно-исследовательских программ (158 детей). Профиль побочных реакций у детей был аналогичен таковому у взрослых. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы сообщалось о следующих побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: фотосенсибилизация (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого препарата. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

гиперчувствительность. Вифенд следует с осторожностью применять у пациентов с гиперчувствительностью к другим производным азола.

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала Q–T. При применении вориконазола редко отмечали случаи желудочковой тахикардии по типу пируэт у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременно терапия лекарственными средствами, которые могут приводить к развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

• врожденное или приобретенное удлинение интервала Q–T;
• кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;
• синусовая брадикардия;
• наличие симптомной аритмии;
• одновременное применение лекарственных средств, способных удлинять интервал Q–T.

Следует осуществлять мониторинг электролитных нарушений, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости нормализовать электролитный баланс. Исследование влияния разового применения вориконазола в дозах, которые до 4 раз превышали обычную суточную дозу, на интервал Q–T проведено при участии здоровых добровольцев. Ни у одного участника этот показатель не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс (см. Фармакодинамика).

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. При введении препарата путем инфузии развивались реакции, которые связывают со способом введения, главным образом гиперемия и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Гепатотоксичность. В клинических исследованиях при применении вориконазола иногда отмечали случаи тяжелых реакций со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе летальные случаи). Реакции со стороны печени возникали в первую очередь у больных с тяжелыми сопутствующими патологиями, такими как злокачественные заболевания крови. Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, развивались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Функции печени обычно нормализовались после отмены терапии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Мониторинг функций печени. Необходимо проводить регулярный мониторинг относительно возможного развития тяжелых поражений печени в начале применения вориконазола, а также во время применения препарата у пациентов с выявленными отклонениями от нормы показателей функции печени. Наблюдение должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности АсАТ и АлАТ) в начале применения препарата Вифенд и не менее 1 раза в неделю в течение 1-го месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако если, учитывая оценку соотношения риск/польза, лечение продолжается (см. ПРИМЕНЕНИЕ), частота мониторинга может быть снижена до 1 раза в месяц при условии отсутствия изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение препарата Вифенд следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск/польза целесообразно продолжить применение препарата. Мониторинг функционального состояния печени является обязательным для детей и взрослых.

Побочные реакции со стороны органа зрения. Сообщалось о продолжительных побочных реакциях со стороны органа зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии ОПН при применении препарата у пациентов с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, которые применяют вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксическими лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Мониторинг функции почек. Необходим мониторинг пациентов относительно возможного нарушения функции почек. Наблюдение должно включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в плазме крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата требуется проводить тщательный мониторинг пациентов (особенно детей) с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может быть необходим контроль уровня амилазы или липазы в плазме крови.

Побочные реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших Вифенд, изредка возникали эксфолиативные кожные реакции, например синдром Стивенса — Джонсона. Больные, у которых во время применения препарата Вифенд появилась сыпь, должны находиться под тщательным контролем. Применение препарата необходимо прекратить при обострении поражений. Кроме того, прием препарата Вифенд связан с проявлениями фототоксичности и псевдопорфирией. При применении лекарственного средства рекомендуется избегать интенсивного или продолжительного влияния прямого солнечного света и при необходимости прибегать к таким мерам, как использование защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты.

Длительное лечение. В случае необходимости применения препарата (лечение или профилактика) >180 дней (6 мес) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность ограничить экспозицию препарата Вифенд (см. Фармакодинамика и ПРИМЕНЕНИЕ).

О развитии нижеуказанных тяжелых побочных реакций сообщалось в ассоциации с длительным применением препарата Вифенд.

• Плоскоклеточная карцинома кожи диагностирована у некоторые из пациентов, которые ранее сообщали о реакции фототоксичности. В случае возникновения реакций фототоксичности необходима консультация разных специалистов, пациента следует направить к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены препарата Вифенд и назначить альтернативные противогрибковые средства. Если применение препарата Вифенд продолжается, несмотря на возникновение поражений, связанных с фототоксичностью, пациентам следует проходить системное и регулярное дерматологическое обследование для раннего выявления и лечения предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение препарата Вифенд следует прекратить.
• Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и ЩФ зафиксированы у пациентов после трансплантации. При появлении боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность отмены препарата Вифенд.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Вифенд у детей в возрасте до 2 лет не установлены (см. Фармакодинамика и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Вориконазол рекомендуется применять у детей в возрасте от 2 лет. Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2–12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень малой массой тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат в/в.

Частота развития реакций фототоксичности у детей выше. Поскольку сообщалось об эволюции до плоскоклеточной карциномы, необходимо прибегнуть к строгим мерам по обеспечению фотопротекции для этой категории пациентов. У детей, у которых были повреждения кожи, приводящие к фотостарению, например лентигиноз и эфелиды, необходимо избегать пребывания на солнце и рекомендуется дерматологический контроль даже после окончания лечения.

В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточную карциному, тяжелых или длительных нарушений зрения и периостита) следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и прием альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP 2C9 и мощный индуктор CYP 450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендовано проводить тщательный контроль уровня фенитоина. Сочетанного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не преобладает над риском (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Эфавиренз (индуктор CYP 450, ингибитор и субстрат CYP 3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повышать до 400 мг каждые 12 ч, а дозу эфавиренза снизить до 300 мг/сут (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Рифабутин (индуктор CYP 450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, которые может вызвать рифабутин. Сочетанного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, кроме случаев, когда польза превышает риск (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Ритонавир (мощный индуктор CYP 450; ингибитор и субстрат CYP 3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не преобладает над риском (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Эверолимус (субстрат CYP 3A4, субстрат р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, так как предполагается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации о дозировании недостаточно (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Метадон (субстрат CYP 3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендовано проводить тщательное обследование относительно развития побочных реакций и проявлений токсичности, которую может вызвать метадон (включая удлинение интервала Q–Tс, поскольку уровень метадона повышается при сочетанном применении вориконазола). Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP 3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола необходимо рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, которые подобны по структуре альфентанилу и метаболизируются CYP 3A4 (например суфентанил) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Может потребоваться проведение частого мониторинга побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая продолжительное наблюдение за дыхательными функциями), поскольку при сочетанном применении опиатов короткого действия с вориконазолом T_½ альфентанила удлиняется в 4 раза, а также следует учитывать, что согласно независимым опубликованным данным одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC_0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP 3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP 3A4 (например гидрокодон). Может потребоваться осуществление частого мониторинга побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Флуконазол (ингибитор CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4). Одновременное применение перорально вориконазола и флуконазола приводит к значительному снижению С_max и AUC_τ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы исчезновение данного эффекта. При приеме вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендовано проводить мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Содержание натрия. Каждый флакон препарата Вифенд содержит 217,6 мг натрия, что следует учитывать при применении препарата у пациентов, которым необходимо контролировать потребление натрия.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Доказательные данные относительно применения препарата Вифенд у беременных отсутствуют.

В исследованиях на животных наблюдались токсические эффекты со стороны репродуктивной функции. Потенциальный риск при применении препарата у человека не установлен.

Вифенд можно назначать в период беременности только в случаях, когда польза для матери преобладает над потенциальным риском для плода.

Женщинам, которые могут забеременеть во время применения вориконазола, всегда следует применять эффективные методы контрацепции.

Период кормления грудью. Экскрецию вориконазола в грудное молоко не исследовали, поэтому до начала терапии препаратом Вифенд кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Исследования на животных не показали снижения фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Применение препарата Вифенд может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение препарата может вызывать нарушение зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов следует избегать потенциально опасной активности, например управления транспортными средствами и работы с механизмами.

вориконазол подавляет активность и метаболизируется с помощью изоферментов цитохрома P450: CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазола. Вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450.

Исследование лекарственного взаимодействия проводили при участии здоровых добровольцев, которые применяли вориконазол многократно перорально в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесного состояния. Полученные результаты можно использовать для других групп пациентов и способов применения.

Вориконазол следует назначать с осторожностью пациентам, которые одновременно применяют другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал Q–Tс. Также при наличии потенциала повышать плазменные концентрации субстанций, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), одновременное применение противопоказано.

Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в табл. 11. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на 90% ДИ геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, используемые в табл. 11, и их значения: ↔ — находится в пределах 80–125%; ↑ — выше 80–125%; ↓ — ниже 80–125%; * — двусторонние взаимодействия; AUC_τ — площадь под кривой над дозовым интервалом; AUC_t — площадь под кривой времени «0» до времени с показателем, который определяется; AUC_0-∞ — площадь под кривой времени «0» до бесконечности; н/с — не применимы.

Взаимодействия в табл. 11 приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызвать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области.

Таблица 11.

Несовместимость

Инфузию препарата Вифенд нельзя осуществлять одновременно с применением других средств для в/в введения, используя общую капельницу или канюлю. После окончания инфузии препарата Вифенд капельницу можно использовать для введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных р-ров электролитов: электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, необходимо скорректировать до начала терапии вориконазолом. Вифенд не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузией концентрированных р-ров электролитов, даже если инфузия обоих р-ров осуществляется через отдельные капельницы.

Полное парентеральное питание: не следует прекращать при применении препарата Вифенд, но обе инфузии следует осуществлять через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер полное парентеральное питание следует проводить через отдельный порт, а не через тот, через который осуществляется инфузия препарата Вифенд. Вифенд нельзя разводить 4,2% р-ром натрия бикарбоната для инъекций. Совместимость с этим р-ром в других концентрациях неизвестна.

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

в клинических исследованиях сообщалось о 3 случаях неумышленной передозировки. Все они зарегистрированы у детей при в/в применении препарата в дозе до 5 раз выше рекомендуемой. Единственной побочной реакцией была фотофобия продолжительностью 10 мин.

Антидот вориконазола неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира.