флуконазол, противогрибковый препарат класса триазолов — мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14α-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом P450, который является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14α-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активностью флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома P450, чем к различным системам ферментов цитохрома P450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответа на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

В исследовании взаимодействия с антипирином установлено, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении видов Candida, наиболее частых в практике (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata выявляет широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei к нему резистентен.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол выявляет высокую МПК против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что отрицательно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., отличными от C. albicans видами, которые часто нечувствительны к флуконазолу (например Candida krusei). Для лечения в таких случаях следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, который достигается при в/в введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. C_max в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема препарата. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при применении в 1-й день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение. Объем распределения примерно равен общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие такие в плазме крови, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составила 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г — при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 мес после завершения терапии.

Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола выводится с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP 2C9 и CYP 3A4, а также ингибитором фермента CYP 2C19.

Экскреция. T_½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Бо`льшая часть препарата выделяется почками, причем 80% введенной дозы определяют в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Длительный T_½ из плазмы крови дает возможность однократного применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин) T_½ увеличивается с 30 до 98 ч. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, в меньшей степени — путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.

Пациенты пожилого возраста. T_½ составляет 46,2 ч. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на C_max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), доля флуконазола, который экскретировался с мочой в неизмененном виде (0–24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у добровольцев более молодого возраста. Поэтому изменения фармакокинетики у лиц пожилого возраста зависят от параметров функции почек.

Медофлюкон, 50 мг. Лечение у взрослых при таких заболеваниях, как: криптококковый менингит; кокцидиоидоз; инвазивный кандидоз; кандидоз слизистой оболочки, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистой оболочки; хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств; вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия является неэффективной; кандидозный баланит, когда местная терапия является неэффективной; дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия неэффективна; дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств является неэффективным.

Профилактика таких заболеваний у взрослых как: рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития; рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития; снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (≥4 случаев в год); профилактика кандидозных инфекций у лиц с длительной нейтропенией (например пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающих химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Дети. Применять препарат в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно в возрасте от 5 лет.

Флуконазол назначают детям для лечения кандидоза слизистой оболочки (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у лиц со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует корригировать соответствующим образом.

Медофлюкон, 150 мг. Острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия является неэффективной. Кандидозный баланит, когда местная терапия неэффективна.

Медофлюкон, 50 мг. Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно однократного применения препарата. При необходимости многократного применения препарата лечение при инфекциях следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность терапии может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Препарат применяют перорально или в/в путем инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его применения с перорального на в/в и наоборот.

Капсулы следует глотать целыми. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Взрослые

Криптококкоз:

• лечение пациентов с криптококковым менингитом: нагрузочная доза составляет 400 мг в 1-й день. Поддерживающая доза — 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6–8 нед. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно повысить до 800 мг;
• поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидоз. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 11–24 мес или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения при некоторых формах инфекции, особенно менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сут.

Инвазивный кандидоз. Нагрузочная доза составляет 800 мг в 1-й день. Поддерживающая доза — 400 мг/сут. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 нед после первых негативных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистой оболочки

• Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для лиц с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг/сут в течение 7–21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить.
• Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут в течение 14 дней.
• Хронический кандидоз кожи и слизистой оболочки: рекомендуемая доза составляет 50–100 мг/сут. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или при снижении иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистой оболочки у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития. Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм³.

Генитальный кандидоз

• Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно.
• Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (≥4 случаев в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует применить 3 дозы (1; 4 и 7-й день). После этого следует применить поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 мес.

Дерматомикоз

• Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2–4 нед. Лечение микоза стоп может длиться до 6 нед.
• Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300–400 мг 1 раз в неделю в течение 1–3 нед.
• Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать, пока на месте инфицированного ногтя не вырастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно необходимо 3–6 и 6–12 мес соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешной терапии при длительных хронических инфекциях форма ногтя иногда остается деформированной.

Дети. Применять препарат в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, обычно это возможно в возрасте от 5 лет. Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг. Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Флуконазол применяют 1 раз в сутки.

Дозировка препарата детям с нарушением функции почек приведена ниже. Фармакокинетика флуконазола не исследована у детей с почечной недостаточностью.

Дети в возрасте от 12 лет. В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100; 200 и 400 мг взрослым и доз 3; 6 и 12 мг/кг массы тела детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения при генитальном кандидозе у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные о применении флуконазола у детей. При необходимости применения препарата у детей в возрасте от 12 до 17 лет, следует применять обычные дозы для взрослых.

Дети в возрасте от 5 до 11 лет

Кандидоз слизистой оболочки: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза — 3 мг/кг/сут. Начальную дозу можно применять в 1-й день с целью быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза составляет 6 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидоза у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Пациенты пожилого возраста. Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния почек (см. ниже).

Пациенты с нарушением функции почек. При однократном применении коррекции дозы флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в 1-й день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей:

Пациентам, находящимся на регулярном диализе, необходимо получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорригированную в зависимости от клиренса креатинина.

Нарушение функций печени. Флуконазол требуется применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, поскольку информации по применению флуконазола этой категории пациентов недостаточно.

Медофлюкон, 150 мг. Капсулы следует глотать целыми. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Взрослые. Препарат применяют внутрь в дозе 150 мг однократно.

Пациенты пожилого возраста. При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения данной категории пациентов применяют обычную дозу, как для взрослых.

Нарушение функции почек. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При разовом применении корригировать дозу данной категории пациентов не требуется.

Нарушение функции печени. Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, поскольку информации по применению флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.

гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата. Одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, применяющих флуконазол многократно в дозе ≥400 мг/сут (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения). Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, которые удлиняют интервал Q–T и метаболизируются с помощью фермента CYP 2A4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

наиболее частыми побочными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня АлАТ, АсАТ и ЩФ крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия; редко — агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства: нечасто — снижение аппетита; редко — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения: нечасто — бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — судороги, головокружение, парестезии, нарушения вкуса; редко — тремор.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго.

Со стороны сердца: редко — пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт, удлинение интервала Q–T.

Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота; нечасто — запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ; нечасто — холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина; редко — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные поражения.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — высыпания; нечасто — зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов с участием детей по сравнению с таковыми у взрослых.

дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения при дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения у пациентов с криптококкозом других локализаций (например легочным криптококкозом и криптококкозом кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения при таких заболеваниях нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения при других формах эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозировании для лечения при таких заболеваниях нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у лиц с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

Пациенты, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, требуют тщательного наблюдения относительно развития более тяжелого поражения печени.

Пациентов следует информировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала Q–T на ЭКГ. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала Q–T и пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт при применении препарата. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, такими как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал Q–T.

Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с риском развития аритмии. Одновременное применение с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал Q–Tc и метаболизирующимися с помощью фермента CYP 3A4 цитохрома P450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP 3A4 и пролонгирует интервал Q–Tc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Сочетанное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у больного с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, его состояние требует тщательного наблюдения, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром P450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP 3A4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP 2C19. Следует наблюдать за состоянием здоровья пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием здоровья пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе ниже 400 мг/сут.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Данные, полученные при разовом или повторном применении флуконазола в обычных дозах (<200 мг/сут) у нескольких сотен беременных в І триместр беременности, не продемонстрировали нежелательного влияния на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали флуконазол в высоких дозах (400–800 мг/сут) в течение ≥3 мес для лечения при кокцидиоидозе. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Применение препарата в период беременности возможно только в случае, если польза от применения превышает возможный риск.

Не следует применять флуконазол в высоких дозах и/или длительными курсами в период беременности, за исключением лечения в случаях угрожающих жизни инфекций.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью следует прекратить на период лечения.

Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении его в высоких дозах.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния флуконазола на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов следует проинформировать о возможности головокружения или судорог при применение флуконазола. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные о применении препарата у детей. При необходимости применения препарата у детей в возрасте от 12 до 17 лет следует применять его в обычных дозах для взрослых.

противопоказано сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Терфенадин: из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала Q–Tc у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–Tc. Другое исследование при применении флуконазола в дозе 400 и 800 мг/сут продемонстрировало, что применение флуконазола в дозе ≥400 мг/сут значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Сочетанное применение флуконазола в дозе ≥400 мг/сут с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При применении флуконазола в дозах <400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: сочетанное применение флуконазола и астемизола может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–T и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин: сочетанное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызвать удлинение интервала Q–T и в редких случаях привести к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Сочетанное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Сочетанный прием пищи, циметидина, антацидов или облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеют клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и уменьшало Т_½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является мощным ингибитором фермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP 3A4. Также флуконазол является ингибитором CYP 2C19. Кроме наблюдаемых/документально подтвержденных нижеописанных взаимодействий, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP 3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием здоровья пациентов. Подавляющее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут после его применения в связи с его длительным T_½.

Альфентанил: при одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг у здоровых добровольцев наблюдалось двукратное увеличение AUC, вероятно, из-за ингибирования CYP 3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед. В случае необходимости следует корригировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин B: одновременное применение флуконазола и амфотерицина B инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при сочетанном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина путем CYP 2C9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: применение флуконазола после перорального приема мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и T_½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и T_½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триалозама. Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначать терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащий контроль состояния здоровья пациента.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируется ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) C_max и AUC целекоксиба повышались на 68 и 134% соответственно. При сочетанном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты можно применять сочетанно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние здоровья пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно контролировать состояние здоровья пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае повышения уровня креатинкиазы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина — в 1,8 раза. Эти препараты можно применять сочетанно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови путем ингибирования CYP 3A4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP 3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса зависимо от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении путем угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-3174), что обусловливает бо`льшую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

НПВП: при сочетанном применении с флуконазолом C_max и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) C_max и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к повышению AUC фенитоина на 75% и C_min — на 128%. При сочетанном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Отмена флуконазола, вероятно, вызвала усиление активности CYP 3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно наблюдать пациентов, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и C_max саквинавира примерно на 50 и 55% соответственно из-за подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP 3A4 и путем ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействие между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгирует T_½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и тольбутамида) при их применении у здоровых добровольцев. Рекомендуется проводить регулярный контроль глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при сочетанном применении с флуконазолом.

Теофиллин: применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациенты, применяющие теофиллин в высоких дозах или с повышенным риском развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, требуют наблюдения для выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует корригировать при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка: флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP 3A4 может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, отмечали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP 2C9 и CYP 3A4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем — по 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дней) и флуконазола внутрь (400 мг в 1-й день, затем — по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению C_max и AUC вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает C_max и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. T_½ зидовудина был также продлен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациенты, применяющие такую комбинацию лекарственных средств, требуют контроля относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: никаких значимых фармакокинетических взаимодействий между флуконазолом и азитромицином не выявлено.

Пероральные контрацептивы: при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не происходило, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

получено сообщение о передозировке флуконазола; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.

В случае передозировки необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости — промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.