фармакодинамика. Цистеиниллейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) являются мощными эйкозаноидами воспаления, которые высвобождаются различными клетками, в том числе тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и вызывают такую реакцию, как бронхоспазм, а также гиперсекрецию, повышение проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов. CysLT имеют отношение к патофизиологии БА и аллергического ринита. При БА лейкотриенопосредованные эффекты включают бронхоспазм, выделение мокроты, изменение проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов. При аллергическом рините после экспозиции с аллергеном CysLT продуцируются в носовой слизистой оболочке во время обеих фаз (ранней и поздней), что проявляется симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе с CysLT были продемонстрированы повышение резистентности воздухоносных носовых путей и симптомы назальной обструкции.

Монтелукаст является активным соединением, которое с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT₁-рецепторами. Монтелукаст в значительной степени блокирует цистеиниллейкотриеновые рецепторы дыхательных путей, что подтверждено его способностью ингибировать бронхоконстрикцию у пациентов с БА, вызванной вдыханием LTD₄. Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 ч после перорального применения; этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами.

Лечение монтелукастом подавляет бронхоспазм как на ранней, так и на поздней стадии, снижая реакцию на антигены. Монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает количество эозинофилов периферической крови у взрослых пациентов и детей. В отдельном исследовании прием монтелукаста значительно уменьшал количество эозинофилов в дыхательных путях (по замерам мокроты).

Фармакокинетика. Абсорбция. Монтелукаст после перорального приема абсорбируется быстро и почти полностью. После применения препарата (таблетка 10 мг, покрытая оболочкой) взрослым натощак C_max в плазме крови достигается через 3 ч. Биодоступность при пероральном применении составляет 64%. Прием обычной пищи не влияет на биодоступность и на C_max при пероральном применении. Безопасность и эффективность препарата доказаны в клинических исследованиях, где таблетки по 10 мг применяли без учета времени приема пищи.

Распределение. Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в состоянии равновесия составляет 8–11 л. Исследования у животных с применением радиоактивно меченного монтелукаста свидетельствуют о минимальной степени прохождения через ГЭБ. Кроме этого, концентрации радиоактивного материала через 24 ч после введения были минимальными во всех других тканях.

Метаболизм. Монтелукаст активно метаболизируется. Во время исследований с применением терапевтических доз концентрация метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии плазмы крови у взрослых и пациентов детского возраста не определяется.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3А4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста в сутки. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека, терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не подавляют цитохромы P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста минимально.

Выведение. Клиренс монтелукаста из плазмы крови здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После приема меченного изотопом монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% — с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном назначении этот факт указывает на то, что его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у разных групп пациентов. Для пациентов пожилого возраста, а также пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Исследования для пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

При приеме высоких доз монтелукаста (которые в 20 и 60 раз превышали дозу, рекомендованную для взрослых) отмечали снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не выявляют при приеме рекомендованной дозы 10 мг 1 раз в сутки.

дополнительное лечение БА у пациентов с персистирующей БА легкой и средней степени тяжести, которая недостаточно контролируется ингаляционными ГКС, а также при недостаточном клиническом контроле БА с помощью β-агонистов кратковременного действия, применяемых при необходимости. Симптоматическое лечение сезонного аллергического ринита у больных БА.

Профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Симптоматическое лечение сезонного и круглогодичного ринита.

доза для пациентов (в возрасте от 15 лет) с БА или с БА и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом составляет 10 мг (таблетка) в сутки, вечером. Для уменьшения выраженности симптомов аллергического ринита время приема следует подбирать индивидуально.

Общие рекомендации. Терапевтическое воздействие препарата Лукаст на показатели контроля астмы наступает в течение 1 дня. Препарат можно применять независимо от приема пищи. Пациентам следует рекомендовать продолжать принимать препарат Лукаст, даже если достигнут контроль БА, а также в периоды ее обострения. Препарат не следует применять одновременно с другими средствами, которые содержат то же действующее вещество — монтелукаст.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек или печени легкой и средней степени тяжести. Нет данных относительно пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Дозировка для мужчин и женщин одинаковая.

Лечение препаратом Лукаст в зависимости от другого лечения астмы. Лукаст можно назначать дополнительно к уже существующей терапии пациента.

Ингаляционные ГКС. Лукаст можно применять в качестве дополнительной терапии в случае, когда ингаляционные ГКС в комбинации с короткодействующими β-агонистами как средства первой помощи не обеспечивают адекватного клинического контроля заболевания.

Препаратом нельзя резко заменять ингаляционные ГКС.

повышенная чувствительность к компонентам препарата.

со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны ЖКТ: боль в животе.

Общие нарушения: недомогание, жажда.

Побочные реакции, зарегистрированные в постмаркетинговый период

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тенденция к усилению кровоточивости.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, эозинофильная инфильтрация печени.

Со стороны психики: нарушение сна, в том числе ночные кошмары, галлюцинации, бессонница, раздражительность, тревожность, гнев, нетерпеливость, возбуждение, включая агрессивное поведение или враждебность, психомоторная гиперактивность, тремор, депрессии, нарушение внимания, ухудшение памяти, дезориентация, очень редко — суицидальные намерения и поведение.

Со стороны нервной системы: вялость и головокружение, парестезии/гипестезия, приступы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение.

Со стороны ЖКТ: диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота, рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня трансаминаз в плазме крови (АлАТ, АсАТ), гепатит (холестатический, гепатоцеллюлярный и смешанные поражения печени).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: энурез у детей.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, гематома, крапивница, зуд, сыпь, узловатая эритема, мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.

Общие нарушения и местные реакции: астения/повышенная утомляемость, ощущение дискомфорта, отек, лихорадка. В редких случаях при лечении монтелукастом больных БА описано возникновение носового кровотечения, синдрома Черджа — Стросса (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

поскольку в препарате в качестве вспомогательного вещества содержится краситель Е110, следует учитывать, что он может вызывать аллергические реакции.

Пациентов следует предупредить, что Лукаст не следует применять для устранения острых приступов БА, а также о том, что пациенты должны всегда иметь при себе соответствующий препарат экстренной помощи. В случае острого приступа следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациенты должны как можно быстрее проконсультироваться с врачом в случае, если им необходимо большее, чем обычно, количество ингаляций β-агонистов короткого действия.

Не следует резко заменять терапию монтелукастом на ингаляционные или пероральные ГКС. Нет данных, свидетельствующих о том, что дозу пероральных ГКС можно снизить при одновременном применении монтелукаста.

Сообщалось о возникновении психоневрологических явлений у пациентов, принимающих монтелукаст (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поскольку на эти явления могут влиять другие факторы, неизвестно, связаны ли эти явления с применением монтелукаста. Врачи должны обсудить эти нежелательные явления со своими пациентами. Пациентам необходимо сообщать врачу о возникновении таких изменений.

В редких случаях у пациентов, получающих противоастматические средства, в том числе монтелукаст, может развиваться системная эозинофилия, иногда вместе с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Черджа — Стросс, лечение которого проводится с помощью системных кортикостероидов. Такие случаи обычно (но не всегда) были связаны со снижением дозы или отменой ГКС. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Черджа — Стросс, невозможно опровергнуть или подтвердить. Врачи должны помнить о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, увеличения выраженности легочной симптоматики, осложнений со стороны сердца и/или нейропатии. Пациенты, у которых возникли вышеуказанные симптомы, должны пройти повторное обследование, а схему лечения следует пересмотреть.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспириновой астмой применять ацетилсалициловую кислоту или другие НПВП.

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, ему следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. В период беременности препарат можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. По данным мирового маркетингового опыта, у детей, матери которых принимали Лукаст в период беременности, изредка отмечали врожденные дефекты конечностей. Большинство этих женщин принимали также и другие препараты для лечения БА. Причинная связь между применением препарата Лукаст и возникновением мальформаций (врожденные дефекты конечностей) не доказана.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли монтелукаст в грудное молоко.

Лукаст следует с осторожностью назначать в период кормления грудью, учитывая соотношение риск/польза.

Дети. В данной лекарственной форме применять у детей в возрасте старше 15 лет. У детей в возрасте до 15 лет следует применять монтелукаст в форме жевательных таблеток.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Лукаст в целом не влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Но следует учитывать вероятность таких побочных эффектов со стороны ЦНС, как головокружение и сонливость.

монтелукаст можно назначать одновременно с другими препаратами, которые обычно применяются для профилактики или длительного лечения БА. Рекомендуемая клиническая доза монтелукаста не оказывает значительного клинического влияния на фармококинетику таких препаратов, как теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

У пациентов, которые одновременно принимали фенобарбитал, AUC для монтелукаста снижалась примерно на 40%. Поскольку монтелукаст метаболизируется СYР 3А4, 2С8, и 2С9, необходимо соблюдать осторожность, особенно в отношении детей, если монтелукаст принимать одновременно с индукторами СYР 3А4, 2С8, и 2С9, такими как фенитоин, фенобарбитал и рифампицин.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако клинические исследования взаимодействия лекарственных средств, включающих монтелукаст и розиглитазон (препарат, метаболизирующийся с помощью CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не влияет в значительной степени на метаболизм препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP 2C8 (например паклитаксела, розиглитазона и репаглинида).

Во время исследований in vitro установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени 2С9 и 3А4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и 2С9) последний повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекции дозы монтелукаста не требуется, но врач должен учесть повышенный риск возникновения побочных реакций.

По результатам исследований in vitro не ожидается возникновения клинически важных взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP 2C8 (например с триметопримом). Одновременное применение монтелукаста с менее мощными ингибиторами CYP 3А4 не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.

никакой специальной информации по лечению передозировки препарата Лукаст нет. При длительных исследованиях пациентов с хронической БА монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сут взрослым пациентам в течение 22 нед, а при кратковременных исследованиях — до 900 мг/сут в течение примерно 1 нед, при этом клинически важные побочные реакции не возникали.

Во время постмаркетингового применения и в клинических исследованиях поступали сообщения об острой передозировке препарата Лукаст. Это касалось приема препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (около 61 мг/кг, ребенок в возрасте 42 мес). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности для взрослых и детей.

В большинстве сообщений о случаях передозировки нежелательных явлений не отмечено. Чаще всего выявляли побочные эффекты, которые соответствовали профилю безопасности препарата Лукаст, включая боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится ли монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа. Лечение симптоматическое.