фармакодинамика. Механизм действия. Флуконазол, противогрибковый препарат класса триазолов — мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14α-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14α-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активностью флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении видов Candida, наиболее часто отмечаемых (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei является к нему резистентным.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакодинамика — фармакокинетика. Согласно результатам исследований на животных существует корреляция между МПК и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. По данным клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (примерно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, имеющих ≥1 механизм резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., вызванной отличными от C. аlbicans видами, часто нечувствительными к флуконазолу (например Candida кrusei). Для лечения таких пациентов следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при в/в и пероральном применении.

Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. C_max в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при применении препарата в 1-й день в нагрузочной дозе, что в 2 раза превышает обычную суточную дозу.

Распределение. Объем распределения приблизительно равен общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие такие в плазме крови, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое.

Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP 2С9 и CYP 3A4, а также ингибитором изофермента 2С19.

Экскреция. Т_½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Большая часть препарата выделяется почками, причем 80% дозы выявляют в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Длительный Т_½ из плазмы крови позволяет разовое применение препарата при вагинальном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин) Т_½ увеличивается с 30 до 98 ч. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, в меньшей степени — интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста зависят от параметров функций почек.

лечение у взрослых таких заболеваний, как:

• криптококковый менингит;
• кокцидиоидомикоз;
• инвазивные кандидозы;
• кандидоз слизистой оболочки, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода;
• кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистой оболочки;
• хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств;
• вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия является неуместной;
• кандидозный баланит, когда местная терапия является неуместной;
• дерматомикоз, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз; разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия является неуместной;
• дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств является неуместным.

Профилактика у взрослых таких заболеваний, как:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
• рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;
• снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (≥4 случая в год);
• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например пациенты со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Дети. Применять препарат в форме таблеток у данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, обычно это возможно в возрасте от 5 лет.

Препарат применяют у детей для лечения при кандидозе слизистой оболочки (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивном кандидозе, криптококковом менингите и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует корригировать соответствующим образом.

препарат применять перорально. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. При необходимости многократного применения препарата лечение при инфекции следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность терапии может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Диспергированные таблетки по 50 мг применять у детей и взрослых. Таблетку растворить в 1 чайной ложке воды в соответствии с дозой (50 мг/5 мл).

Взрослые. Криптококкоз. Лечение при криптококковом менингите: нагрузочная доза составляет 400 мг в 1-й день. Поддерживающая доза — 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6–8 нед. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно повысить до 800 мг.

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидомикоз. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 11–24 мес или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения при некоторых формах инфекции, особенно менингита, может быть целесообразным применение препарата в дозе 800 мг/сут.

Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в 1-й день. Поддерживающая доза — 400 мг/сут. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения при кандидемии составляет 2 нед после первых отрицательных результатов посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистой оболочки

• кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом;
• кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом;
• кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг/сут в течение 7–21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена;
• хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут в течение 14 дней;
• хронический кандидоз кожи и слизистой оболочки: рекомендуемая доза составляет 50–100 мг/сут. Продолжительность лечения — до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или при снижении иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистой оболочки у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития. Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения является неограниченной у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения количества нейтрофилов >1000/мм³.

Генитальный кандидоз

• острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно;
• лечение и профилактика рецидивирующего вагинального кандидоза (≥4 рецидивов заболевания в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует применить 3 дозы (1; 4 и 7-й день). После этого следует принимать препарат в поддерживающей дозе 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 мес.

Дерматомикоз

• микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения — 2–4 нед. Лечение при микозе стоп может длиться до 6 нед;
• разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300–400 мг 1 раз в неделю в течение 1–3 нед;
• дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока на месте инфицированного ногтя не вырастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно требуется 3–6 и 6–12 мес соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения при длительных хронических инфекциях форма ногтя иногда остается измененной.

Дети. Применять препарат в форме таблеток у данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, что обычно возможно в возрасте от 5 лет.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Препарат применять 1 раз в сутки.

Дозировка препарата детям с нарушением функции почек приведена ниже. Фармакокинетику флуконазола не исследовали у детей с почечной недостаточностью.

Дети в возрасте старше 12 лет. В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению с взрослыми. Применение в дозе 100; 200 и 400 мг у взрослых и в дозе 3; 6 и 12 мг/кг массы тела — у детей приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения флуконазола для лечения при генитальных кандидозах у детей не установлены. Если существует настоятельная необходимость применения препарата у подростков (в возрасте 12–17 лет), следует принимать препарат в обычных дозах для взрослых.

Дети в возрасте от 5 до 11 лет. Кандидоз слизистой оболочки: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза — 3 мг/кг/сут. Начальную дозу можно применять в 1-й день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивный кандидоз, криптококковый менингит: доза составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидоза у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. Дозы для взрослых).

Пациенты пожилого возраста. Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью. При разовом применении корригировать дозу флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в 1-й день лечения следует принимать начальную дозу 50–400 мг в зависимости от терапевтических показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей.

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорригированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени. Флуконазол следует применять с осторожностью у лиц с нарушениями функций печени, поскольку информации о применении флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.

• Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, применяющих флуконазол многократно в дозе ≥400 мг/сут.
• Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал Q–T и метаболизирующихся с помощью фермента CYP 3А4 (например цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин).

со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства: снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы: головная боль, судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, тремор.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: вертиго.

Со стороны сердца: пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт, удлинение интервала Q–T.

Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня АлАт, АсАТ, ЩФ, холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные поражения.

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь, зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов сопоставимы с таковыми у взрослых.

дерматофития. Известно, что при применении флуконазола для лечения при дерматофитии у детей последний не превышает гризеофульвин по эффективности, и общий показатель эффективности составляет <20%. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения при дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения при криптококкозе других локализаций (например легочном криптококкозе и криптококкозе кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения при других формах эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. У пациентов с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Гепатобилиарная система. У пациентов с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением в редких случаях тяжелой гепатотоксичности, в том числе с развитием летальных исходов, главным образом у лиц с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратимая, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

Пациентов, у которых при применении флуконазола регистрируют отклонения результатов функциональных проб печени, следует тщательно наблюдать относительно развития более тяжелого поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала Q–T на ЭКГ. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала Q–T и пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, такими как структурные болезни сердца, нарушение электролитного обмена, а также при одновременном применении других лекарственных средств, влияющих на интервал Q–T.

Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с риском развития аритмии. Одновременное применение с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал Q–T_с и метаболизируются с помощью фермента CYP 3А4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP 3А4 и пролонгирует интервал Q–T_с при применении в рекомендуемых терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом больше склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с приемом флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией возникают высыпания на коже, за его состоянием здоровья следует тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы применение флуконазола необходимо прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP 3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP 2C19. Следует наблюдать за состоянием здоровья пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются с участием CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием здоровья пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе <400 мг/сут.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Данные, полученные при разовом или повторном применении флуконазола в обычных дозах (<200 мг/сут) у нескольких сотен женщин в I триместр беременности, не продемонстрировали нежелательных воздействий на плод. Сообщалось о многочисленной врожденной патологии у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали флуконазол в высоких дозах (400–800 мг/сут) в течение не менее 3 мес для лечения при кокцидиоидозе. Связь между применением флуконазола и этими случаями не установлена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять флуконазол в обычных дозах и краткосрочных курсах лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять флуконазол в высоких дозах и/или длительных курсах лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения при инфекциях, угрожающих жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после разового применения флуконазола в обычной дозе, что составляет ≤200 мг.

Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении его в высоких дозах.

Дети. Применять препарат в форме таблеток у данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, что обычно возможно в возрасте от 5 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния флуконазола на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применении препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

противопоказано сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт, у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Терфенадин. Из-за развития тяжелой сердечной аритмии, вызванной удлинением интервала Q–T_c, у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, проведены исследования взаимодействия этих препаратов. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–T_c. Применение флуконазола в дозе ≥400 мг/сут значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Сочетанное применение флуконазола в дозе ≥400 мг с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При применении флуконазола в дозе <400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Сочетанное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–T и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин. Сочетанное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала Q–T и в редких случаях — развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие — к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Галофантрин. Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие — к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении не имеют: одновременный прием пищи, применение циметидина, антацидов, а также лучевой терапии всего тела (при пересадке костного мозга).

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к уменьшению AUC на 25% и Т_½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP 3A4. Также флуконазол является ингибитором изофермента CYP 2С19. Кроме зафиксированных и описанных взаимодействий, приведенных ниже, существует риск повышения в плазме крови концентрации других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP3A4 при одновременном применении их с флуконазолом. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием здоровья пациентов. В связи с длительным Т_½ флуконазола его угнетающее действие на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут.

Альфентанил. Одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг и альфентанила в дозе 20 мкг/кг сопровождается двукратным увеличением AUC₁₀ (возможно, из-за ингибирования CYP 3A4). Это обусловливает необходимость в коррекции дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед после ее начала. В случае необходимости следует корригировать дозу амитриптилина или нортриптилина.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным иммунитетом и инфицированных мышей со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Антикоагулянты. Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематома, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена) на фоне увеличения протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина отмечали двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP 2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Применение флуконазола после перорального приема мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к увеличению AUC и Т_½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и триазолама 0,25 мг перорально вызывало увеличение AUC и Т_½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама отмечали потенцирование и пролонгацию эффектов триазолама.

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно применять терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащее наблюдение за состоянием здоровья пациента.

Карбамазепин. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) C_max и AUC целекоксиба повышались на 68 и 134% соответственно. При сочетанном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба в 2 раза.

Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая возможный риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.

Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае вследствие интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Флуконазол значительно замедляет элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может приводить к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за состоянием здоровья пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. При повышении уровня КФК, а также подозрении или выявлении миопатии/рабдомиолиза применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут отмечали увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус. Флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови за счет угнетения CYP 3А4.

Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP 3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов от приема препарата.

Такролимус. Флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении путем угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не отмечено значительных изменений фармакокинетики. Повышенный уровень такролимуса ассоциируется с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан. Флуконазол угнетает превращение лозартана в его активный метаболит (E31 74). Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может быть необходима коррекция дозы метадона.

НПВП. При одновременном применении с флуконазолом C_max и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при применении только флурбипрофена. Также при одновременном применении флуконазола и рацемического ибупрофена (400 мг) C_max и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин. Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к увеличению AUC₂₄ фенитоина на 75% и С_min — на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для исключения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Завершение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP 3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно наблюдать за состоянием здоровья пациентов, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.

Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир. Флуконазол повышает AUC и C_max саквинавира примерно на 50 и 55% соответственно за счет угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP 3A4 и ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины. Одновременное применение флуконазола с пероральными производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) приводило к пролонгации их Т_½. Рекомендуется проводить частый контроль глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин. Применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентов, применяющих теофиллин в высоких дозах или имеющих повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует наблюдать относительно выявления признаков токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка. Флуконазол, вероятно, в связи с ингибированием CYP 3A4 может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А. Сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, отмечены побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, которые исчезали после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP 2С9 и CYP 3A4). Одновременное применение вориконазола внутрь (по 400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем — по 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дня) и флуконазола внутрь (400 мг в 1-й день, затем — по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) привело к повышению С_max и AUC_τ вориконазола в среднем до 57% (90% доверительный интервал (ДИ) 20–107) и 79% (90% ДИ 40–128) соответственно. Неизвестно, приводит снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует осуществлять наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол повышает С_max и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. Т_½ зидовудина был также продлен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациенты, принимающие такую комбинацию лекарственных средств, должны находиться под наблюдением, по причине развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин. При одновременном пероральном разовом применении азитромицина и флуконазола в дозе 1200 и 800 мг соответственно никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.

Пероральные контрацептивы. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не отмечено, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут регистрировали увеличение АUС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

симптомы: галлюцинации и параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое (в том числе промывание желудка и поддерживающая терапия). Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.