ламивудин ((2R-цис)-4-амино-1-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил]-2(1Н)-пиримидин) — антивирусный препарат с высокой активностью в отношении вируса гепатита В. Активной формой ламивудина является ламивудина трифосфат, который представляет собой субстрат для вирусной полимеразы вируса гепатита В. Дальнейшее образование вирусной ДНК блокируется путем инкорпорации ламивудина трифосфата в ее цепочку. Метаболизм ДНК в клетках, не инфицированных вирусом, ламивудина трифосфат не нарушает.

Ламивудин хорошо всасывается из пищеварительного тракта, его биодоступность при пероральном приеме у взрослых составляет 80–85%. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 ч. При приеме в терапевтических дозах (100 мг/сут) она составляет около 1,1–1,5 мкг/мл, минимальная концентрация — 0,015–0,020 мкг/мл. Прием ламивудина во время еды замедляет время достижения максимальной концентрации и его уровень (до 47%), однако не влияет на AUC, поэтому препарат можно принимать независимо от приема пищи.

При применении в терапевтической дозе фармакокинетика ламивудина имеет линейный характер. Незначительно связывается с белками плазмы крови. По некоторым данным, ламивудин проникает в ЦНС и определяется в СМЖ. Среднее соотношение уровней ламивудина в СМЖ и в сыворотке крови через 2–4 ч после перорального приема составляет приблизительно 0,12.

В печени метаболизируется 5–10% препарата. Среднее значение общего клиренса ламивудина составляет 0,3 л/ч. Период полувыведения — 5–7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс составляет приблизительно 70% от общего клиренса.

лечение хронического гепатита В на фоне репликации вируса.

взрослые и дети в возрасте от 12 лет и старше: 100 мг 1 раз в сутки.

Дети в возрасте от 2 до 11 лет: 3 мг/кг 1 раз в сутки; максимальная суточная доза — 100 мг.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 2 лет не установлена.

У детей, а также у пациентов, которые не могут проглатывать таблетки, рекомендуется применять Зеффикс в форме р-ра для перорального применения.

Препарат принимают независимо от приема пищи.

Прекращение лечения Зеффиксом возможно у пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии HbeAg и HbsAg. Вопрос об отмене лечения следует рассмотреть также в случае недостаточной эффективности лечения, которая проявляется обострением гепатита.

После прекращения терапии Зеффиксом рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами в целях своевременного выявления возможного обострения заболевания.

У пациентов с гепатитом в фазе декомпенсации прекращать лечение не рекомендуется. На сегодняшний день существуют ограниченные данные о поддержании сероконверсии на протяжении продолжительного времени после прекращения терапии Зеффиксом.

У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью уровень ламивудина в сыворотке крови возрастает вследствие снижения почечного клиренса. В связи с этим больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата следует снизить. В случае необходимости использования дозы ниже 100 мг следует применять Зеффикс в виде р-ра для перорального применения (5 мг/мл). У детей с почечной недостаточностью дозу снижают в той же пропорции (табл. 1, 2).

Таблица 1. Дозирование при нарушенной функции почек у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше

Таблица 2. Дозирование при нарушенной функции почек у детей в возрасте 2–11 лет

По данным, полученным у пациентов, находившихся на гемодиализе (до 4 ч 2–3 раза в неделю), после начального снижения дозы ламивудина соответственно клиренсу креатинина нет необходимости в дальнейшей коррекции дозы на период гемодиализа.

По данным, полученным у пациентов с печеночной недостаточностью, включая терминальные стадии у больных перед трансплантацией печени, нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина, поэтому снижать дозу препарата в этой группе больных нет необходимости, если только печеночная недостаточность не сопровождается почечной недостаточностью.

повышенная чувствительность к ламивудину или другим компонентам препарата.

частота побочных эффектов при приеме Зеффикса сопоставима с таковой при приеме плацебо. Наиболее распространенными побочными эффектами являются: общее недомогание и повышенная утомляемость, инфекции дыхательных путей, головная боль, дискомфорт и боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Довольно часто наблюдались такие расстройства со стороны гепатобилиарной системы, как повышение активности АлАТ и уровня билирубина в сыворотке крови, симптомы печеночной недостаточности, повышение уровня КФК. Очень редко — тромбоцитопения и мышечные расстройства, включая миалгию и судороги.

У ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии).

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, которые получали комбинированную терапию нуклеозидными аналогами, сообщалось о случаях развития лактатного ацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Имеются отдельные сообщения о случаях указанных побочных эффектов у пациентов с хроническим гепатитом В в фазе обострения, однако взаимосвязь этих проявлений с применением Зеффикса не установлена.

во время лечения Зеффиксом состояние пациентов должен регулярно контролировать врач, который имеет опыт лечения хронического гепатита В.

В случае прекращения лечения Зеффиксом у некоторых больных с хроническим гепатитом В возможны клинические или лабораторные признаки обострения гепатита. Обострение гепатита проявлялось в первую очередь повышением активности АлАТ в сыворотке крови, а также повторным появлением вирусной ДНК. В большинстве случаев эти явления проходили без лечения. Летальные случаи наблюдаются редко; причинная связь с прекращением лечения ламивудином не установлена.

После завершения лечения Зеффиксом больных следует периодически обследовать клинически и контролировать показатели функциональных печеночных тестов (уровень АлАТ и билирубина) на протяжении по крайней мере 4 мес для выявления признаков обострения гепатита, а потом в зависимости от клинической необходимости.

У пациентов с умеренно выраженной и тяжелой патологией почек концентрация ламивудина в плазме крови возрастает вследствие снижения почечного клиренса, поэтому у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу необходимо снизить.

Больные, которые перенесли трансплантацию печени, и пациенты с поздними стадиями заболеваний печени более склонны к активной репликации вируса. С учетом выраженного нарушения функции печени у таких пациентов реактивация гепатита после отмены ламивудина или снижения его эффективности лечение может привести к тяжелой или даже летальной декомпенсации. У этих больных рекомендуется проводить мониторинг показателей активности гепатита, функции печени и почек и эффективности противовирусной терапии. Если лечение по любой причине прекращают, рекомендуется наблюдать пациентов на протяжении по крайней мере 6 мес после отмены препарата. Больных с признаками печеночной недостаточности во время или после лечения обследуют чаще.

Данные о применении ламивудина у пациентов, которые одновременно получают иммуносупрессивную терапию, включая химиотерапию при онкологических заболеваниях, ограничены.

Установлено, что в результате продолжительной терапии возникают субпопуляции вируса гепатита В (разновидность YMDD) со сниженной чувствительностью к ламивудину. В некоторых случаях эта разновидность вируса может вызвать рецидив гепатита.

При назначении пациентам с гепатитом В и сопутствующей ВИЧ-инфекцией антиретровирусной терапии, в состав которой входит ламивудин, необходимо придерживаться дозы препарата, предназначенной для лечения ВИЧ-инфекции.

На сегодняшний день информация о влиянии ламивудина на трансплацентарную передачу вируса гепатита В отсутствует. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

Пациенты должны быть предупреждены, что лечение ламивудином не снижает риск передачи вируса гепатита В другим лицам, поэтому следует соблюдать соответствующие профилактические меры.

Данные о безопасности применения ламивудина в период беременности ограничены. Ламивудин проникает через плаценту, его концентрация в сыворотке крови новорожденных в момент рождения такая же, как и в сыворотке крови матери или в крови пуповины. Применение ламивудина в период беременности возможно лишь тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Назначение Зеффикса в I триместре беременности не рекомендуется. Если беременность наступила во время лечения Зеффиксом, следует учитывать, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита В.

После перорального приема концентрация ламивудина в грудном молоке аналогична его концентрации в сыворотке крови, однако токсическое действие на детей при грудном вскармливании маловероятно.

вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами незначительна, поскольку ламивудин слабо метаболизируется, в незначительной степени связывается с белками плазмы крови и практически полностью выделяется почками в неизмененном виде.

Ламивудин выводится главным образом путем активной канальцевой секреции. Следует учитывать возможность взаимодействия с препаратами, главным путем элиминации которых является активная почечная экскреция с помощью системы транспорта органических катионов, например, триметопримом. Другие препараты (ранитидин, циметидин) выводятся посредством этого механизма лишь частично, поэтому во взаимодействие с ламивудином не вступают.

Препараты, которые выделяются главным образом путем активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, имеют весьма незначительную вероятность взаимодействия с ламивудином.

Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160/800 мг повышает концентрацию ламивудина в плазме крови приблизительно на 40%. Ламивудин не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. При отсутствии признаков почечной недостаточности изменять дозу ламивудина не следует.

При одновременном применении ламивудина и цидовудина отмечается умеренное повышение максимальной концентрации цидовудина (на 28%), однако значение AUC существенно не изменяется. Цидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

При одновременном применении с интерфероном альфа ламивудин не вступает с ним в фармакокинетическое взаимодействие. Не отмечено клинически значимых взаимодействий при одновременном применении ламивудина с основными иммуносупрессантами (например, циклоспорином А).

Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном применении этих препаратов, поэтому подобная комбинация не рекомендуется.

данные об острой передозировке препарата ограничены. Смертельные исходы не зафиксированы, состояние всех пациентов после передозировки нормализовалось. Специфических признаков и симптомов передозировки не выявлено.

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние больного и проводить стандартную поддерживающую терапию. Учитывая, что ламивудин выводится при диализе, можно использовать гемодиализ для ускорения его элиминации из организма.